Dystrophie Myotonique de Steinert

 

 

 

 

 

 

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ARCHIVES 2011

Décembre 2011 - Résumé du congrès de l’IDMC-8

Traitements pour la dystrophie myotonique.


Thérapie basée sur les oligonucléotides antisens.


Plusieurs équipes ont démontré la preuve de principe d’un traitement basé sur l’injection sous-cutanée d’oligonucléotides antisens dans la dystrophie myotonique de type 1. L’équipe de Rochester, dirigée par le Dr Charles Thornton, a montré que la destruction des ARNs toxiques, par l’injection sous-cutané d’oligonucleotides dans un modèle de souris DM1, était capable de restaurer certaines manifestations de la maladie comme la myotonie (barrures) et les altérations musculaires. Ces résultats encourageants obtenus dans un modèle de souris nécessitent d’être confirmés dans d’autres modèles de souris. La pénétration musculaire des oligonucléotides reste encore le problème à résoudre avant de pouvoir passer à un essai clinique chez l’homme. Diverses approches ont été évaluées, comme l’utilisation de peptides couplés à des oligonucléotides ou l’enrobage d’oligonucléotides dans des émulsions lipidiques. Ces approches ont montré qu’il était possible d’augmenter la capture d’oligonucléotides dans les muscles, à un niveau, cependant, insuffisant pour des effets thérapeutiques.

En dehors de l’utilisation d’oligonucléotides, plusieurs autres approches ont été évaluées comme par exemple, l’utilisation de petites molécules. Le problème de ces approches demeure la toxicité de ces molécules.

Ritalin comme traitement de la somnolence dans la dystrophie myotonique de type 1. L’équipe du Dr J Puymirat a montré l’efficacité de 20 mg / j de Ritalin comme traitement de la somnolence. Le médicament est bien toléré sans effets secondaires majeurs.

Traitement des troubles de conduction cardiaque. Pacemaker ou défibrillateur ?

La question a été débattu lors de cette réunion. L’équipe américaine du Dr WJ Groh, préconise l’implantation de défibrillateur pour le traitement des troubles de conduction et de la bradycardie. Par contre, l’équipe du Pr Duboc (Paris) préconise l’implantation de pacemaker permanent dans les cas où l’ECG montre des anomalies de conduction ou un pacemaker prophylactique, chez des sujets ayant eu une exploration invasive avec étude électro physiologique et un intervalle HV supérieur à 70 ms. Cette dernière approche augmente la survie à 9 ans, due à une diminution du nombre de mort subite.

Dystrophie myotonique de type 1 et risque de cancers ?

Deux études, l’une effectuée à l’université Maryland de Baltimore et l’autre en Suède, suggère que le risque de cancers et plus élevé chez des personnes atteintes de dystrophie myotonique que dans la population générale. Le risque serait pour les cancers du colon, du cerveau et de l’ovaire. Une étude montre que le risque est indépendant du sexe alors que la seconde montre un risque accru chez les femmes. Ces 2 études doivent être prises avec beaucoup de précaution et doivent être confirmées. Le risque de cancers dans la dystrophie myotonique a été très critiqué en raison de la méthodologie utilisée dans ces études.

Septembre 2011
Le point sur les recherches portant sur le développement d’un traitement pour la dystrophie myotonique de type1.

Actuellement 2 stratégies sont développées. La première consiste à empêcher la fixation de protéines sur les répétitions à l’aide de petites molécules comme la pentamidine ou l’utilisation de petits fragment d’ADN appelés oligonucléotides. L’injection intramusculaire de ces deux molécules, dans un modèle de souris dystrophique, a permis de montrer l’efficacité de ces deux substances à prévenir la fixation de protéines sur les répétitions et à restaurer certaines fonctions musculaires comme les raideurs. Cette approche a cependant plusieurs limites. On ne connaît pas la spécificité de l’action de la pentamidine et surtout cette molécules est très toxique ce qui limite son utilisation. Pour les oligonucléotides, le problème principal est leur faible pénétration dans le muscle par injection intraveineuse ou sous cutanée, ce qui limite leur utilisation. Enfin, un dernier et important problème à ce type d’approche, est que l’on ne sait pas si la fixation de protéines sur le répétitions est le seul mécanisme responsable de la maladie. Les données obtenues chez l’animal montre que l’inhibition de la fixation de protéines sur les répétitions, améliore les raideurs mais il n’a pas été démontré d’effet sur la faiblesse musculaire. Un autre élément contre cette approche est le fait que d’autres protéines sont affectées par la maladie bien qu’elles ne se fixent pas sur les répétitions.

La deuxième stratégie est basée sur l’élimination des répétitions toxiques par l’utilisation d’oligonucléotides spécifiques. C’est cette approche que nous avons développée dans mon laboratoire depuis 10 ans. L’injection intramusculaire de ces oligonucléotides, chez la souris malade, élimine jusqu’à 90% les répétitions toxiques. Cependant, ces oligonucléotides pénètrent mal dans le muscle par injection intraveineuse ou sous cutanée ce qui limite leur efficacité. Actuellement les recherches portent sur l’amélioration de la pénétration des oligonucléotides dans le muscle par injection intraveineuse ou sous cutanée, en collaboration avec plusieurs compagnies pharmaceutiques. Le point sur l’avancée de ces recherches aura lieu au prochain congrès sur la dystrophie myotonique qui se tiendra à Clearwater en Floride fin novembre.

Juillet 2011
Une étude italienne vient de montrer l’existence d’une atteinte cochléaire dans la dystrophie myotonique de type 1, même chez des personnes n’ayant pas de surdité. Cette étude suggère que l’atteinte cochléaire pourrait être responsable de surdité dans la maladie et que l’évaluation de la fonction cochléaire dans le suivi des patients pourrait être utile afin de détecter un dysfonctionnement cochléaire précoce.

Juin 2011
Deux études indépendantes viennent de monter l’existence d’une atteinte des nerfs périphériques (neuropathie) dans la dystrophie myotonique de type 1. Cette atteinte pourrait être une manifestation primaire et non secondaire de la maladie. Ces études effectuées chez l’homme confirment les anomalies des nerfs trouvées dans un modèle murin de la maladie.